The Lung Microbiome: New Principles for Respiratory Bacteriology in Health and Disease
Dickson RP, Huffnagle GB (2015)
The Lung Microbiome: New Principles for Respiratory Bacteriology in Health and Disease. abst
The principles of respiratory microbiology are being re-evaluated and re-written, starting with the debunked myth of lung sterility. The “terrain” of the respiratory ecosystem differs—anatomically and physiologically—from that of other mucosal sites, and changes dramatically in illness, when the dynamic homeostasis between host and microbiome is disrupted. Researchers are only just beginning to understand the contribution of viruses, phages, and fungi to the lung microbiome; thus, we have restricted our discussion to the bacterial microbiota of the lungs. 肺の無菌神話が否定されたことを皮切りに、呼吸器系微生物学の原則が再評価され、書き直されつつある。呼吸器系の生態系の「地形」は、他の粘膜部位とは解剖学的、生理学的に異なり、宿主とマイクロバイオームの間の動的な恒常性が破壊されると、病気において劇的に変化する。肺のマイクロバイオームに対するウイルス、ファージ、真菌の貢献については、研究者の間でようやく理解が進み始めたところである。したがって、ここでは肺の細菌性マイクロバイオームに関する議論に限定した。 https://gyazo.com/1500e7608daa4aac159dec648da611fc
Fig 1. Ecological determinants of the respiratory microbiome. The constitution of the respiratory microbiome is determined by three factors: microbial immigration, microbial elimination, and the relative reproduction rates of its members. In health, community membership is primarily determined by immigration and elimination; in advanced lung disease, membership is primarily determined by regional growth conditions. Adapted from Dickson 2014 [10
The Lungs Are Not Sterile
肺は無菌である」という考え方は、今でも教科書によく書かれているが、事実上、引用されることはない。この主張がもし本当なら、それは異常なことだ。細菌は驚くほど多様で適応性が高い。そのため、地球上には、細菌群集が見つからないほど極端な環境ニッチ（酸素、pH、疎水性、温度、塩分、捕食者、栄養不足など）は事実上存在しない[1。もし、この地球上でバクテリアが存在しない稀な環境のひとつが、口腔の数センチ下にある温かく湿った粘膜で、バクテリアを含んだ空気、マイクロエアロゾル、液体が常に流れている、バクテリアに富んだ環境だとしたら、それは驚くべきことです。ほぼ1世紀前にさかのぼる数多くの研究により、微小呼吸は健康で無症状の被験者にもよく見られることが証明されており [2-5 、吸入した空気の細菌量に関する知識は細菌説そのものと同じくらい古くからある [6 。健康な肺のマイクロバイオームに関する培養によらない最初の報告[7以来、細菌同定のための分子技術を用いた30以上の研究発表が、下気道における細菌の証拠を発見しています。現代の研究では、細菌が存在しないことを示す証拠は見つかっていない。 Mucosal Biology: The Lungs Are Not the Gut
腸と肺は、どちらも粘膜で覆われた管腔臓器で、発生学的な起源を共有しているが、その肉眼的および微小解剖学的特徴は全く異なっており、その結果、微生物相の構成と集団動態に著しい違いが生じている。嘔吐や食道逆流がない場合、消化管内の微生物の移動は一方向であり（口から肛門へ）、大きく異なる物理的・化学的バリアによって順次中断される。経口的に導入された微生物が盲腸に侵入するためには、胃の酸性pH（～2.0）と十二指腸のアルカリ性pH（～8.0）に耐え、高密度に生息する微生物群と資源を奪い合う必要があります。一方、肺では、空気、粘液、微生物の動きは双方向であり、喉頭と最遠位の肺胞の間に物理的な障壁はない。したがって、肺のマイクロバイオームは、下部消化管のマイクロバイオームよりも動的かつ一時的である。消化管は全長9メートルにわたって均一な温度（37℃）であるのに対し、呼吸器管の粘膜（全長0.5メートルと短い）は、吸入時の周囲温度から肺胞内の中核体温までの勾配を表しています [8．腸とは異なり、肺の環境は酸素に富んでいる。気管や気管支は腸と同じように、糖度の高いタンパク質の分泌粘液で覆われているが、肺の表面積の大部分は、脂質の多いサーファクタントで覆われており、一部の細菌種に対して静菌効果がある [9。気道の細菌密度はかなり低く、十二指腸のそれと同程度で [7 、大腸のそれよりも桁違いに低いため、細菌間の代謝的相互作用は著しく異なっている。最後に、腸と肺では、宿主と細菌の相互作用の性質が異なる。腸では内腔のIgAレベルがはるかに高く、肺では細菌と宿主白血球（肺胞マクロファージ）の間の内腔外での相互作用がはるかに大きいのである。このように環境条件が大きく異なるため、微生物群集も大きく異なる。 The Lung Microbiome Is Determined by Three Ecological Factors
肺のマイクロバイオームの構成は、第一原理的には、3つの要因のバランスによって決定される（図1）[10。(1）気道への微生物の流入、（2）気道からの微生物の排出、（3）地域の生育状況によって決まる、肺微生物群メンバーの相対的な繁殖率です。個人内または病態を超えた微生物群の変化は、これらの要因に何らかの摂動があることが必要である。微生物の流入源としては、空気の吸入（細菌密度の高い上気道に到達する前でも104〜106個/mm3の細菌を含む）、上気道内容物の不顕性小吸引 [2-5、および気道粘膜に沿った直接飛散が挙げられる。微生物の排出は、粘膜繊毛クリアランス、咳（健常者でも頻繁に起こる[12）、宿主の免疫防御（自然免疫と適応免疫の両方）により推進されている。肺の局所的な増殖条件を決定する環境条件には、すべての環境ニッチに共通するもの（例えば、栄養の利用可能性、温度、pH、酸素濃度）と、宿主炎症細胞の存在量と活性化状態の両方が含まれる。健康な状態では、これらの条件は一般に細菌の増殖に適さず、結果として細菌の繁殖は比較的少ない。したがって、健康な状態での肺マイクロバイオームの主な決定要因は、移住と排除のバランスである [13-15（※1） 。しかし、疾病時には、肺の局所的な生育条件が劇的に変化し、選択的な細菌繁殖のための寛容なニッチが形成されます。進行した肺疾患における細菌のコロニー形成という長年認識されてきた現象は、傷ついた気道の特定の環境条件によく適応した種が豊かに増殖していることを反映しています。このような肺環境における選択的繁殖の優位性は、呼吸器系の生態系に対する移民と排除の動的な影響を圧倒している。 The Oral Microbiome Is the Primary Source of the Bacterial Microbiota in the Lungs During Health
健常者における咽頭分泌物の不顕性吸引の普遍性は、長年にわたって確立され、検証された観察である[2-5。それ以来、多くの培養に依存しない研究により、肺のマイクロバイオームは、吸入空気、鼻咽頭、または血行性拡散を介した下部消化管といった競合するソースコミュニティよりも、口腔咽頭のマイクロバイオームに酷似していることが確認されています [15-18．個人内の直接研究と大規模な集団ベースのモデルの両方が、鼻のマイクロバイオームが健康な肺のコミュニティにほとんど寄与しないことを実証しています [15,16；鼻のマイクロバイオームは、肺のマイクロバイオームよりも皮膚のマイクロバイオームによく似ているのです。重要なことに、肺と口腔内の微生物相のこの類似性は、肺を鼻から導入した気管支鏡で採取した場合でも明らかであり、気管支鏡で採取した検体に対する上気道の汚染の影響が少ないことを示しています [10,19 。中咽頭は1日に2リットルの唾液を分泌し、これは健康時の鼻粘膜の分泌物よりはるかに多い量である。肺と鼻の微生物群集は、鼻漏が増加する時に収束する可能性がある（例えば、急性ウイルス感染症またはアレルギー性鼻炎、これらはいずれも黄色ブドウ球菌やMoraxella catarrhalisなどの鼻腔微生物に関連する肺疾患の増悪を引き起こす可能性がある）が、証明されていない。 The Lung Microbiome Changes during Disease
肺の微生物の生態学的な決定要因である移住、排泄、地域的な増殖条件は、急性および慢性肺疾患時にすべて劇的に変化する[10。その結果、肺のマイクロバイオームのコミュニティーメンバーシップは、疾患状態において変化します。疾患肺の微生物叢を健常者のものと比較した数十件の研究のうち、事実上すべての研究で、群集組成に有意差があることが判明している [20 。その多くは、慢性的な疾患気道における群集の豊かさ（種の数）の増加を記述しており、しばしば、健康な肺のマイクロバイオームを支配するバクテロイデス門から、身近な肺関連グラム陰性桿菌を多く含むプロテオバクテリア門へと群集組成がシフトすることを伴っている。肺微生物叢のベースラインの違いは、慢性肺疾患の重要な臨床的特徴と関連しており、気管支拡張症におけるその後の増悪頻度 [21 、特発性肺線維症における死亡率 [22 、喘息におけるコルチコステロイドや抗生物質への反応性 [23,24 が挙げられる。この分野では、（1）肺マイクロバイオームの変化が疾患の病因に寄与しているのか、それとも単に損傷や炎症のマーカーに過ぎないのか、（2）肺マイクロバイオームを治療的に操作して増悪頻度や疾患の進行を変えることができるのか、（3）肺炎において多様で動的な肺生態系の恒常性が崩壊し単一の優勢な病原体に支配されているのか、などが活発に研究されています［14, 25．